美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H，定义为TMB≥10 Muts/Mb）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者。这是TMB首次获得FDA伴随诊断获批，也是帕博利珠单抗第二次获批用于泛瘤种。
获批依据
此次获批是基于KEYNOTE-158研究，该研究是一项多中心、多队列、非随机、开放标签试验。研究入组了多种类型的经治转移性实体瘤患者接受帕博利珠单抗单药治疗。这些入组患者接受帕博利珠单抗 200mg，q3w治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性或研究者决定停药，最多用药35个周期。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。
总体而言，KEYNOTE-158研究中共755例患者可以进行TMB分析，其中120例（15.9%）为TMB高患者。在这120例患者中，15例（12.5%）为高微卫星不稳定（MSI-H）患者。研究对比了TMB高和TMB低组患者的基线特征，发现两组无显著差异。此外，TMB和PD-L1表达也无显著相关性（P=0.19）。
疗效分析显示，在TMB高的患者中，ORR为28.3%，其中非MSI-H型患者为24.8%。而在非TMB-H的患者中，ORR为6.5%。缓解持续时间分析显示，TMB高组和低组均尚未达到。TMB高组的中位PFS为2.1个月，TMB低组也为2.1个月，12个月PFS率分别为24.3%和14.0%。OS分析显示，TMB高组和低组患者的中位OS分别为11.1个月和13.3个月；12个月的OS率分别为48.0%和52.9%。安全性分析显示，本研究中未观察到帕博利珠单抗新的安全性事件。
早在2017年，帕博利珠单抗就获得FDA批准，成为全球首个基于生物标志物的“泛癌种”疗法，治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤。MSI-H的患者对PD-1/PD-L1抑制剂的有效率显著提高，达到约50%。然而，除了结直肠癌和子宫内膜癌以外，其它癌种中，MSI-H的患者比例并不高。在今年的ASCO大会上，也报道了帕博利珠单抗对比化疗，一线治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌患者的疗效和安全性，结果显示，帕博利珠单抗对比化疗，PFS提高一倍（16.5个月vs 8.2个月）。
除PD-L1表达以外，TMB是另一个研究较为广泛的免疫治疗疗效预测标志物，既往已经有多项研究提示，TMB可作为免疫治疗的疗效预测标志物。然而，关于TMB的检测平台以及TMB高的cut-off界定一直未达成共识。此次FDA批准TMB-H作为筛选癌症患者的分子生物标志物，进一步扩展了免疫治疗的适用人群，使得更多患者能从中获益。
[1] A. Marabelle, M.G. Fakih, J. Lopez, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with select advanced solid tumours treated with pembrolizumab in KEYNOTE-158.ESMO 2019. Abs1192O.
[2]Keytruda label. RETrieved June 16, 2020, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf
[3]FDA Grants pembrolizumab Priority Review for TMB-High Tumors. RETrieved April 7, 2020, from https://www.targetedonc.com/news/fda-grants-pembrolizumab-priority-review-for-tmbhigh-tumors
